2024年乙肝指南与共识发布
HBV是一种双链 DNA 病毒，侵入肝细胞后在细胞核内形成cccDNA，之后再以cccDNA为模板维持生命及繁殖。cccDNA半衰期较长，难以从体内彻底清除，这是乙肝难以治愈的根本因素。
近日，中华预防医学会感染性疾病防控分会和中华预防医学会促进消除病毒性肝炎工作委员会的几位专家发布2024年乙肝指南与共识，对成人乙型肝炎病毒感染筛查、检测及管理提出建议，希望达成消除乙型肝炎危害的目标。
资料来源：中华肝脏病杂志，凯盛融英研究
乙肝的疾病负担
根据The Lancet 2023期刊上的综述，中国的HBV流行率为5.6%，HBsAg阳性人数接近8,000万，其中仅有24%被诊断为乙肝人群。需要接受治疗的乙肝患者数量预计为3,387万人，仅有超过500万人接受了治疗，比例仅为15%。
除传染性较高外，乙肝感染还可能导致肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌等严重后果。据统计，我国每年有90万乙肝患者发展为肝硬化，30万患者发展为原 发 性 肝 细 胞 癌（HCC）。
除乙肝治疗外，预防接种同样重要。然而，依靠注射乙肝疫苗，并不能使病毒载量高的乙肝母亲所生的新生儿都得到保护，高载量病毒会使超过10%的婴儿疫苗接种失败。目前，新生儿乙肝疫苗的接种率不能达到24小时内100%，甚至低于90%。此外，部分携带乙肝表面抗原的母亲，在怀孕期间完全不清楚感染状态，也将无法获得正规的母婴阻断帮助。
资料来源：Lancet，凯盛融英研究
乙肝感染的筛查和检测
WHO最新发布的《慢性乙型肝炎预防、诊断、护理和治疗指南》建议，HBAg阳性率超过 2% 以上的地区，应将所有成人纳人到普遍筛查的范围。我国流行病学调查数据显示，儿童HBsAg阳性率不到0.5%，筛查人群应重点关注成人。
HBsAg和抗-HBs是普通人群筛查HBV感染基本的要求。HBsAg阳性是 HBV现症感染的指标；抗-HBs是种保护性抗体，阳性提示机体对乙肝病毒有一定程度的免疫力。多个国家 CDC 建议普通人群筛查包括抗-HBc，以免漏检血清 HBsAg 阴性的隐匿性 HBV 感染者。
经过筛查和检测后，根据不同的筛查和检测结果进行后续的管理是消除乙肝危害的关键。HBsAg 阳性者应到相关的医疗机构进行疾病评估、诊断和治疗，并进行长期随访（包括HCC监测）；对HBV 3项均阴性者接种乙肝疫苗；对抗-HBc 和抗-HBs 双阳性或单项抗-HBc阳性者作进一步评估。
图1：HBV筛查后管理流程图
备注：HBV：乙型肝炎病毒，HBsAg：乙型肝炎表面抗原，抗-HBs：乙型肝炎表面抗体，抗-HBc：乙型肝炎核心抗体，HCC：肝细胞癌
资料来源：中华肝脏病杂志，凯盛融英研究
乙肝治疗及现有药物
由于目前还没有靶向cccDNA、整合的HBV DNA的新药来实现完全治愈，而且现有检测试剂还未标准化，难以评价是否实现完全治愈。2024年，多位美国肝病学会专家明确提出，乙肝新药的主要治疗终点是功能性治愈，即临床治愈（停药后24周HBV DNA、HBsAg在最低检测限以下）。
目前治疗乙肝的药物主要有两大类，一类是免疫调节剂，也就是干扰素，另一类是口服核苷类似物或者核苷酸类似物，用来抑制乙肝病毒复制。
核苷类药物能有效抑制HBV DNA，降低肝癌风险，但需长期乃至终身服药，且无法实现HBsAg清除。
长效干扰素联合口服抗病毒药，能够使一部分乙肝表面抗原相对比较低的患者实现临床治愈（功能性治愈），但降低乙肝表面抗原效果比较弱，应答率低（约为30%）。
资料来源：凯盛融英研究
新型乙肝治疗药物
目前正在开发中的乙肝治疗新方法包括：HBV进入抑制剂，抑制HBsAg释放的核酸聚合物，核衣壳组装调节剂（CAM），转录后控制抑制剂（如siRNA和反义寡核苷酸），单抗等，多为早期临床药物研发。
图2：全球乙肝药物市场格局
资料来源：凯盛融英研究
ASO反义寡核苷酸 ：高剂量才能体现出较好的疗效，如GSK的Bepirovirsen，每周给药需达到300 mg，停药后仍反弹。
图3：乙肝ASO反义寡核苷酸药物主要玩家
资料来源：凯盛融英研究
siRNA ：表面抗原无论多高都效果显著，但是表面抗原低到一定程度，效果就比较差，停药后仍反弹。
图4：乙肝siRNA药物主要玩家
资料来源：凯盛融英研究
单抗：在表面抗原高于10,000 IU时基本上无效，但表面抗原浓度低到一定水平时效果显著，停药后仍反弹。
图5：乙肝单抗药物主要玩家
资料来源：凯盛融英研究
结语：
在我国，乙型肝炎的诊断率和治疗率与世界卫生组织（WHO）提出的2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害的目标仍有较大差距。
为实现乙肝消除的目标，需对成人进行普遍筛查，对乙型肝炎病毒感染者进行评估、治疗和长期随访管理，对未感染者进行乙型肝炎病毒疫苗接种。
此外，为了更好的治疗效果，临床专家倾向于不同机制药物的特点采取联用的临床方案（特别是siRNA+单抗的联用），期待有更多的联合疗法出现，更快地实现“功能性治愈”。